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中国开启全球首个基因编辑人体试验治疗癌症
来源: 北京日报(北京)
前不久，《自然》杂志官网发出重磅消息，中国科学家有望开展全球首个CRISPR基因编辑临床试验治疗肺癌，试验将由四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授及其研究小组进行，这一临床试验已通过了医院审查委员会的伦理审批。
研究CRISPR技术的领先者在美国，专注CRISPR的主要生物公司也在美国，两个多月前，这方面最大的新闻是美国政府支持第一个CRISPR相关临床试验的开展，预计年底会真正开始。
当美国科学家摩拳擦掌准备当世界第一的时候，不想“半路杀出个程咬金”，中国的科学家说：“对不起，我们填表快，先开始了。”
快固然好，但有风险么？这背后到底是什么故事？
CRISPR是什么？
CRISPR是一种近年来最火爆的“基因编辑”生物技术，得诺贝尔奖只是时间问题。它本身来自于细菌，后来被科学家改造后，可以应用于各种物种的细胞，包括人。它功能非常强大，几乎可以随意改变细胞的DNA，可以敲除基因，添加基因，修改基因。
CRISPR并不是第一个基因编辑技术，在它之前已经有几个，比如锌指核酸酶(ZFN)、TALEN等，但CRISPR横空出世后，那些“前辈”瞬间就几乎无人问津。原因有很多，包括CRISPR技术简单、容易上手、效率高等，但最关键的原因是：CRISPR便宜！
一个ZFN平均价格是几万美元，一个TALEN是几千美元，一个CRISPR是……10多块人民币。
本来只有药厂才能玩儿的基因编辑技术，突然比一只青岛大虾还便宜，怎么不让科学家兴奋？一点点钱，就可以体验一把上帝造物的感觉，谁不喜欢呢？
一时间，世界上几乎所有实验室都开始用这个技术进行科研，短短两三年，取得了很多了不起的进展。
华西医院要做什么？
从报道中看出，华西医院想做的是癌症细胞免疫疗法。
基本想法就是把病人的免疫细胞(主要是T细胞)分离出来，体外用CRISPR技术把免疫细胞的PD1基因彻底去除，细胞扩增后，再回输给病人。
为啥要去除PD1基因呢？
为了让免疫细胞变得更活跃。
有一类叫“PD1抑制剂”的免疫药物，这是目前当之无愧的“抗癌明星药物”。PD1抑制剂目前有几百个临床试验在同时进行，而且对部分黑色素瘤、淋巴癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、卵巢癌等都展现了不错的疗效。毫无疑问，越来越多患者会接受这类药物的治疗。
“PD1抑制剂”为啥有效？
免疫系统需要平衡，不是越活跃越好。就像汽车，需要油门，也需要刹车。PD1就是免疫细胞的刹车，它是免疫细胞自带的一个重要基因，正常功能是防止免疫细胞过于活跃，攻击自身细胞。这非常重要，不然就会出现可能致命的“自免疫疾病”，比如红斑狼疮。
很多癌细胞聪明地利用了这个系统，通过激活PD1信号，告诉免疫细胞不要攻击自己。针对PD1的药物，就为了打破癌细胞对免疫细胞的这种抑制，从而让免疫系统再次被激活，顺利攻击癌细胞。
再打个比方，PD1就像警察携带的“好人扫描仪”。普通人都随身携带有“好人卡”，警察一扫，信息对得上就放你一马，这个系统对防止警察误伤好人，共建和谐警民关系非常重要。谁知坏蛋也学会了这招，浑身贴满高仿真“好人卡”，警察叔叔的扫描仪一扫：“善哉，打扰施主了。”
这次华西医院的计划，就是要把病人免疫细胞上的PD1彻底去除，制造出“高活性免疫细胞”。这相当于彻底没收警察的“好人扫描仪”。这样的警察非常猛，谁拿出“好人卡”都没用，还是要被K。
潜在的风险是什么？
激活免疫系统去攻击癌症，理念没错，但为什么今天很多人听到消息后表达了担忧呢？
科学家的担心主要有两个方面：
担心高活性免疫细胞杀错目标。
担心CRISPR改错基因。
首先，是怕免疫细胞乱开杀戒。大家可能不知道，不同免疫细胞擅长清除不同的东西，人体内只有极少的免疫细胞有清除癌细胞的能力，多数是干别的，其中一部分还能攻击正常细胞，只是平时被PD1信号(好人卡)抑制住了。因此，一旦全面去除PD1信号，一些免疫细胞会开始攻击癌细胞，另一些免疫细胞则会开始攻击正常细胞，这是一个非常不容易掌握的平衡。
事实上，部分使用PD1抑制剂的癌症病人，就是因为过度激活了免疫系统，导致重要器官被攻击，出现严重副作用，有的不得不暂时停药，有的彻底放弃免疫疗法，甚至还有个别患者因此死亡。
PD1抑制剂作为药物，只有短暂的作用，出现副作用后，停药往往就可以让PD1信号恢复，让免疫系统再次被控制。而华西医院这个计划看起来危险很多，因为“高活性免疫细胞”混合部队进入人体后，如果开始攻击正常细胞，由于PD1信号是彻底被剔除了，高活性免疫系统在体内乱闯，没法通过停药来清除，这个后果非常难以预料。
其次是怕意外改错基因。CRISPR虽然在科研中风生水起，但转化到临床则一直受到约束，原因就是有个问题还无法彻底解决：潜在的脱靶性。
脱靶性的意思就是说本来想用CRISPR修改基因A，结果修改A的时候，一不小心意外修改了B。意外的后果可轻可重。
CRISPR的脱靶性到目前为止还无法准确预测，仍在研究。虽然概率不高，但如果敲除PD1基因的时候由于脱靶而修改了其它关键基因，理论上有出现白血病等严重疾病的可能性。
由于上面两个风险，技术上也许可以考虑给输入的免疫细胞同时加个自杀开关(技术上已经可以实现)。这样，在无法控制副作用的时候，还能通过诱导这些超级免疫细胞自杀，从而保护病人。
除了以上两点，对于这个新闻，另外一些专业人士的担心还包括技术是否稳定成熟？和已经上市的PD1抑制剂相比是否有优势？价格是否能让老百姓承受？等等。
敬畏自然，谨慎前行
说了这么多担心，并不是要否定华西的这项研究。
它不是天方夜谭，是一项科学研究。它背后有一定科学依据，而且看来也经过了所有必需的审批程序，包括耗时半年的伦理审批，所以合理合法。虽然理论上风险不小，但确实只有到病人身上实践，才能得出结论，这也正是临床试验存在的意义。以往也确实有临床试验发现副作用没有理论上想的那么严重的例子。
另外需要明确的是，华西的这项研究是非常早的一期临床试验，其要目的是为了验证这个想法的“安全性”，而不是“有效性”，主要任务不是治好癌症，而是确保这项技术用于病人是安全的。它们计划是从少量细胞回输开始，确定安全以后，才会加量，这对保护参与试验的患者非常重要。
人类对人体自身了解还非常肤浅，任何临床试验都可能有各种意想不到的风险，不能操之过急。
我们希望更多临床试验能成功，但科学家需敬畏自然，谨慎前行。
(作者为美国杜克大学癌症生物学博士，抗癌新药研究员。知名科普作家，笔名“菠萝”)