中国开启全球首个基因编辑人体试验治疗癌症
来源: 北京日报(北京)
前不久,《自然》杂志官网发出重磅消息,中国科学家有望开展全球首个CRISPR基因编辑临床试验治疗肺癌,试验将由四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授及其研究小组进行,这一临床试验已通过了医院审查委员会的伦理审批。
研究CRISPR技术的领先者在美国,专注CRISPR的主要生物公司也在美国,两个多月前,这方面最大的新闻是美国政府支持第一个CRISPR相关临床试验的开展,预计年底会真正开始。
当美国科学家摩拳擦掌准备当世界第一的时候,不想“半路杀出个程咬金”,中国的科学家说:“对不起,我们填表快,先开始了。”
快固然好,但有风险么?这背后到底是什么故事?
CRISPR是什么?
CRISPR是一种近年来最火爆的“基因编辑”生物技术,得诺贝尔奖只是时间问题。它本身来自于细菌,后来被科学家改造后,可以应用于各种物种的细胞,包括人。它功能非常强大,几乎可以随意改变细胞的DNA,可以敲除基因,添加基因,修改基因。
CRISPR并不是第一个基因编辑技术,在它之前已经有几个,比如锌指核酸酶(ZFN)、TALEN等,但CRISPR横空出世后,那些“前辈”瞬间就几乎无人问津。原因有很多,包括CRISPR技术简单、容易上手、效率高等,但最关键的原因是:CRISPR便宜!
一个ZFN平均价格是几万美元,一个TALEN是几千美元,一个CRISPR是……10多块人民币。
本来只有药厂才能玩儿的基因编辑技术,突然比一只青岛大虾还便宜,怎么不让科学家兴奋?一点点钱,就可以体验一把上帝造物的感觉,谁不喜欢呢?
一时间,世界上几乎所有实验室都开始用这个技术进行科研,短短两三年,取得了很多了不起的进展。
华西医院要做什么?
从报道中看出,华西医院想做的是癌症细胞免疫疗法。
基本想法就是把病人的免疫细胞(主要是T细胞)分离出来,体外用CRISPR技术把免疫细胞的PD1基因彻底去除,细胞扩增后,再回输给病人。
为啥要去除PD1基因呢?
为了让免疫细胞变得更活跃。
有一类叫“PD1抑制剂”的免疫药物,这是目前当之无愧的“抗癌明星药物”。PD1抑制剂目前有几百个临床试验在同时进行,而且对部分黑色素瘤、淋巴癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、卵巢癌等都展现了不错的疗效。毫无疑问,越来越多患者会接受这类药物的治疗。
“PD1抑制剂”为啥有效?
免疫系统需要平衡,不是越活跃越好。就像汽车,需要油门,也需要刹车。PD1就是免疫细胞的刹车,它是免疫细胞自带的一个重要基因,正常功能是防止免疫细胞过于活跃,攻击自身细胞。这非常重要,不然就会出现可能致命的“自免疫疾病”,比如红斑狼疮。
很多癌细胞聪明地利用了这个系统,通过激活PD1信号,告诉免疫细胞不要攻击自己。针对PD1的药物,就为了打破癌细胞对免疫细胞的这种抑制,从而让免疫系统再次被激活,顺利攻击癌细胞。
再打个比方,PD1就像警察携带的“好人扫描仪”。普通人都随身携带有“好人卡”,警察一扫,信息对得上就放你一马,这个系统对防止警察误伤好人,共建和谐警民关系非常重要。谁知坏蛋也学会了这招,浑身贴满高仿真“好人卡”,警察叔叔的扫描仪一扫:“善哉,打扰施主了。”
这次华西医院的计划,就是要把病人免疫细胞上的PD1彻底去除,制造出“高活性免疫细胞”。这相当于彻底没收警察的“好人扫描仪”。这样的警察非常猛,谁拿出“好人卡”都没用,还是要被K。
潜在的风险是什么?
激活免疫系统去攻击癌症,理念没错,但为什么今天很多人听到消息后表达了担忧呢?
科学家的担心主要有两个方面:
担心高活性免疫细胞杀错目标。
担心CRISPR改错基因。
首先,是怕免疫细胞乱开杀戒。大家可能不知道,不同免疫细胞擅长清除不同的东西,人体内只有极少的免疫细胞有清除癌细胞的能力,多数是干别的,其中一部分还能攻击正常细胞,只是平时被PD1信号(好人卡)抑制住了。因此,一旦全面去除PD1信号,一些免疫细胞会开始攻击癌细胞,另一些免疫细胞则会开始攻击正常细胞,这是一个非常不容易掌握的平衡。
事实上,部分使用PD1抑制剂的癌症病人,就是因为过度激活了免疫系统,导致重要器官被攻击,出现严重副作用,有的不得不暂时停药,有的彻底放弃免疫疗法,甚至还有个别患者因此死亡。
PD1抑制剂作为药物,只有短暂的作用,出现副作用后,停药往往就可以让PD1信号恢复,让免疫系统再次被控制。而华西医院这个计划看起来危险很多,因为“高活性免疫细胞”混合部队进入人体后,如果开始攻击正常细胞,由于PD1信号是彻底被剔除了,高活性免疫系统在体内乱闯,没法通过停药来清除,这个后果非常难以预料。
其次是怕意外改错基因。CRISPR虽然在科研中风生水起,但转化到临床则一直受到约束,原因就是有个问题还无法彻底解决:潜在的脱靶性。
脱靶性的意思就是说本来想用CRISPR修改基因A,结果修改A的时候,一不小心意外修改了B。意外的后果可轻可重。
CRISPR的脱靶性到目前为止还无法准确预测,仍在研究。虽然概率不高,但如果敲除PD1基因的时候由于脱靶而修改了其它关键基因,理论上有出现白血病等严重疾病的可能性。
由于上面两个风险,技术上也许可以考虑给输入的免疫细胞同时加个自杀开关(技术上已经可以实现)。这样,在无法控制副作用的时候,还能通过诱导这些超级免疫细胞自杀,从而保护病人。
除了以上两点,对于这个新闻,另外一些专业人士的担心还包括技术是否稳定成熟?和已经上市的PD1抑制剂相比是否有优势?价格是否能让老百姓承受?等等。
敬畏自然,谨慎前行
说了这么多担心,并不是要否定华西的这项研究。
它不是天方夜谭,是一项科学研究。它背后有一定科学依据,而且看来也经过了所有必需的审批程序,包括耗时半年的伦理审批,所以合理合法。虽然理论上风险不小,但确实只有到病人身上实践,才能得出结论,这也正是临床试验存在的意义。以往也确实有临床试验发现副作用没有理论上想的那么严重的例子。
另外需要明确的是,华西的这项研究是非常早的一期临床试验,其要目的是为了验证这个想法的“安全性”,而不是“有效性”,主要任务不是治好癌症,而是确保这项技术用于病人是安全的。它们计划是从少量细胞回输开始,确定安全以后,才会加量,这对保护参与试验的患者非常重要。
人类对人体自身了解还非常肤浅,任何临床试验都可能有各种意想不到的风险,不能操之过急。
我们希望更多临床试验能成功,但科学家需敬畏自然,谨慎前行。
(作者为美国杜克大学癌症生物学博士,抗癌新药研究员。知名科普作家,笔名“菠萝”)